Ogni anno, a livello globale, oltre 495.000 persone ricevono una diagnosi di tumore del pancreas e circa 466.000 ne muoiono. Si tratta di uno dei tumori più letali al mondo, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni che raramente supera il 10%. In Europa è la quarta causa di morte oncologica, e in rapido aumento.
In Italia, i numeri riflettono questa drammatica tendenza con più di 14.000 diagnosi l’anno e oltre 12.000 morti, spesso perché la malattia viene scoperta troppo tardi, quando ormai è già diffusa e resistente alle cure.
Il carcinoma pancreatico, in particolare la forma detta adenocarcinoma duttale (PDAC), è uno dei tumori più letali: non dà sintomi nelle fasi iniziali, resiste alle terapie e si diffonde con rapidità. Ora però, uno studio della University of California San Diego, pubblicato su Cell Reports, ha identificato un meccanismo molecolare chiave che spiega perché questo tumore riesca a crescere e adattarsi così efficacemente all’ambiente ostile in cui si sviluppa.
Il team guidato da David A. Cheresh ha dimostrato che il fattore di trascrizione STAT3, già noto per il suo ruolo in molti tumori, attiva un gene chiamato ITGB3, responsabile della produzione dell’integrina β3. Questa molecola agisce come un vero e proprio interruttore biologico che permette alle cellule tumorali di tollerare condizioni estreme come l’infiammazione, l’ipossia (carenza di ossigeno) e lo stress ossidativo, facilitando così l’inizio e la progressione del tumore.
“Abbiamo scoperto che lo stress cellulare e l’infiammazione cronica attivano il circuito STAT3/integrina β3, trasformando le cellule in elementi ancora più aggressivi e resistenti”, spiegano gli autori.
La scoperta
Il dato sorprendente è che non tutte le cellule tumorali riescono ad attivare questa via: per farlo devono avere la “porta epigenetica” aperta, cioè una specifica accessibilità cromatinica nelle regioni regolatrici del gene ITGB3. Solo le cellule che possiedono questa configurazione possono esprimere l’integrina β3 e quindi avviare i meccanismi di adattamento al microambiente tumorale.
Grazie a questa scoperta, i ricercatori hanno identificato una “firma genetica” di 18 geni, ribattezzata STRESS (STAT3-receptive enhancers stratify severity), che consente di prevedere quanto un tumore pancreatico sarà aggressivo e resistente alle terapie. I pazienti con tumori ad alta espressione della firma STRESS presentano infatti tassi di sopravvivenza significativamente inferiori, indipendentemente da altri sottotipi molecolari già noti.
Il futuro
Il potenziale clinico dello studio è duplice. Da un lato, la STRESS signature potrebbe diventare un prezioso strumento per stratificare i pazienti e decidere quali potrebbero trarre beneficio da terapie mirate contro la via STAT3. Dall’altro, l’identificazione del ruolo cruciale dell’integrina β3 nella fase iniziale della malattia apre nuove prospettive per bloccare il tumore prima che diventi intrattabile.
Nonostante il fallimento di precedenti trial clinici su farmaci anti-STAT3 o anti-integrina β3, i ricercatori sottolineano che il problema potrebbe non essere nei farmaci, ma nella scelta dei pazienti. Se si riuscirà a identificare — grazie alla firma STRESS — i tumori effettivamente dipendenti da STAT3, si potrà finalmente valutare in modo mirato l’efficacia di queste terapie.
“Comprendere come le cellule tumorali si adattano allo stress è la chiave per anticipare la loro prossima mossa – concludono gli autori -. Solo così possiamo sperare di colpirle prima che sia troppo tardi”.
